posttoday

เหลียวหลังแลหน้าไวรัสโคโรนาหวู่ฮั่น (13)

13 พฤษภาคม 2563

นายแพทย์วิชัย โชควิวัฒน

*********************

การทดสอบวัคซีนในคนระยะที่ 2 จะดำเนินการคล้ายระยะที่ 1 โดยมีข้อแตกต่างที่สำคัญ คือ (1) ระยะที่ 1 มุ่งเน้นศึกษาด้านความปลอดภัยของวัคซีน (2) ระยะที่ 2 มุ่งเน้นฤทธิ์กระตุ้นภูมิคุ้มกันของวัคซีน

การทดสอบระยะที่ 1 ในวัคซีนโควิด-19 ที่เล่าไปแล้ว แบ่งอาสาสมัครเป็น 3 กลุ่ม กลุ่มละ 15 คน โดยให้วัคซีนขนาด 25, 100 และ 250 ไมโครกรัม เพื่อดูปฏิกิริยาของร่างกายมนุษย์ ว่าวัคซีนทำให้เกิดความผิดปกติต่อระบบการทำงานของร่างกายหรือไม่ โดยที่เป็นการนำวัคซีนไปทดสอบครั้งแรกในมนุษย์ จึงเริ่มจากจำนวนน้อยๆ ก่อน เพียงกลุ่มละ 15 คน และทำแบบ “เปิด” (open-label) โดยฉีดวัคซีนให้อาสาสมัครทุกคน

การแบ่งฉีดเป็น 3 ขนาด เพื่อดูว่าร่างกายจะ “ทน” ต่อ “สิ่งแปลกปลอม” ที่ทำมาจากเชื้อโรคที่ก่อโรคร้ายแก่มนุษย์ได้เพียงไหน เพื่อจะได้พิจารณาอย่างรอบคอบว่าจะ “เดินหน้า” ต่อไปโดยเลือก “ขนาด” ที่เหมาะสม ซึ่งโดยทั่วไปจะเลือก 1 ใน 3 ขนาดที่ทำการทดสอบในระยะแรกนั้น ทั้งนี้โดยดูประกอบกับผล “เบื้องต้น” ของการกระตุ้นภูมิคุ้มกันด้วยว่า วัคซีนทดลอง 3 ขนาดนั้น กระตุ้นการสร้างภูมิคุ้มกันได้หรือไม่เพียงใด ถ้าขนาดน้อยๆ กระตุ้นภูมิคุ้มกันได้ดี ก็อาจเลือกขนาดน้อยๆ ถ้าขนาดสูงๆ ไม่ทำให้เกิด “เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์” (Adverse events) เช่น ไข้ ปวด บวม บริเวณที่ฉีด หรือ ค่าตับ ไต ปกติดี ก็อาจเลือกขนาดสูงๆ ซึ่งปฏิกิริยาของร่างกายและการกระตุ้นการสร้างภูมิคุ้มกันในเข็มที่ 1 และ 2 แตกต่างกันอย่างไร ก็จะนำมาพิจารณาประกอบการตัดสินใจเพื่อเลือกขนาด และจำนวนครั้งของการทดสอบในระยะที่ 2 ต่อไป (วัคซีนเอดส์ฉีดถึง 5-6 เข็ม สุดท้ายไม่ได้ผล)

การทดสอบระยะที่ 2 มักจะเลือกเพียงกลุ่มเดียว โดยใช้อาสาสมัคร 100-200 คน โดยมักทำแบบเปิด (open-label) เช่นเดียวกับระยะที่ 1 เพื่อดูผลการกระตุ้นการสร้างภูมิคุ้มกันจากอาสาสมัครจำนวนมากเพียงพอ ก่อนจะนำไปทดสอบระยะที่ 3 เพื่อพิสูจน์ว่าวัคซีนทดลองนั้น ป้องกันโรคได้จริงหรือไม่ ซึ่งจะต้อง “ออกแบบ” (design) การวิจัยที่สามารถวัดผลได้น่าเชื่อถืออย่างแท้จริง

การทดสอบระยะที่ 3 จะใช้การออกแบบที่เรียกว่า “การวิจัยแบบสุ่มเปรียบเทียบโดยปกปิดทั้งสองด้าน” (Double-blinded randomized-controlled trial) คือแบ่งอาสาสมัครเป็น 2 กลุ่ม กลุ่มหนึ่งได้รับวัคซีนทดลอง อีกกลุ่มหนึ่งได้รับ “ยาหลอก” (Placebo) โดย “ปกปิด” ทั้ง 2 ด้าน คือ ผู้ให้วัคซีนก็ไม่รู้ว่าให้วัคซีนหรือยาหลอก และอาสาสมัครก็ไม่รู้เช่นกัน เพื่อไม่ให้เกิดอคติ (Bias) ที่จะทำให้เกิดเหตุต่างๆ ที่จะมีผลทำให้การวัดผลเบี่ยงเบนและเชื่อถือไม่ได้

สมัยก่อนเมื่อแพทย์ “ค้นพบ” ยา หรือ วิธีการรักษาแล้ว ก็มักมีความโน้มเอียงที่จะ “จูงใจ” หรือ “โฆษณา” ว่ายาหรือวิธีการรักษาของตน “ดี” “วิเศษ” “ได้ผล” “ปลอดภัย” ซึ่งเป็น “อคติ” ทั้งสิ้น

ผู้ที่ “คิดค้น” วิธีพิสูจน์ว่ายาได้ผลหรือไม่และได้รับการยอมรับอย่างกว้างขวางสืบมาจนทุกวันนี้ คือ เซอร์ออสติน แบรดฟอร์ด ฮิลล์ ผู้เชี่ยวชาญทางชีวสถิติ (Biostatistics) ซึ่งออกแบบทดสอบพบว่ายา สเตร็ปโตมัยซิน สามารถใช้รักษาวัณโรคได้ และรายงานนี้ตีพิมพ์ในวารสารการแพทย์อังกฤษ (Bristish Medical Journal : BMJ) เมื่อ พ.ศ. 2491 ซึ่งพบว่าคนไข้วัณโรคที่ได้ยานี้ 55 คน เสียชีวิตเพียง ร้อยละ 7 ขณะที่กลุ่มไม่ได้รับยา 52 คน เสียชีวิตร้อยละ 27 ซึ่งแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ สเตร็ปตัยซินจึงได้รับการยอมรับว่าเป็น “มาตรฐานการรักษา” และช่วยชีวิตคนไข้วัณโรคทั่วโลกได้มากมาย

การศึกษานี้น่าเชื่อถือ มิใช่เพียงเพราะ “ผลการรักษา” ดีกว่าผู้ไม่ได้รับยาอย่างมีนัยสำคัญเท่านั้น แต่น่าเชื่อถือเพราะการออกแบบการพิสูจน์ สามารถตัดอคติต่างๆ ได้อย่างชัดเจน คือ (1) อคติจากการเลือกผู้ป่วย (Allocation bias) เพราะศึกษาในโรงพยาบาล 7 แห่งในอังกฤษ สกอตแลนด์ และ เวลส์ โดยจับฉลากสุ่มเลือกคนไข้แบ่งเป็น 2 กลุ่มใกล้เคียงกันทั้งชายหญิง กลุ่มหนึ่งได้รับ “การดูแลรักษา” ตามมาตรฐานการรักษาสมัยนั้น อีกกลุ่มหนึ่งได้สเตร็ปโตมัยซินฉีดทุก 6 ชั่วโมง เป็นเวลา 4 เดือน เพิ่มเติมจากการรักษามาตรฐาน คนไข้ทั้ง 2 กลุ่มจึงมีลักษณะคล้ายๆ กัน จึงเปรียบเทียบกันได้ (2) อคติจากการให้การรักษา (Treatment bias) โดยทั้ง 2 กลุ่มได้รับการดูแลรักษาตามมาตรฐานการรักษาเวลานั้นเหมือนกัน แตกต่างเฉพาะเรื่องยาฉีดนี้เท่านั้น (3) อคติในการวัดผล (Evaluation bias) การศึกษาสเตร็ปโตมัยซินวัดจากอัตราตายซึ่งเป็นเรื่องชัดเจน และวัดจากภาพเอกซเรย์ซึ่งอ่านโดยแพทย์คนเดียว และป้องกันอคติโดยไม่ให้แพทย์ผู้นั้นเห็นผู้ป่วย (4) อคติจากการหวนระลึก (Recall bias) เพราะศึกษา 2 กลุ่มคู่ขนานกันไปข้างหน้า ไม่ใช้วิธีเปรียบเทียบผลการศึกษาในอดีต (Historical control)

การศึกษาสเตรปโตมัยซินยังมีจุดอ่อนเพราะทั้งผู้ให้การรักษา และผู้รับการรักษาทราบชัดเจนว่ามีการฉีดยาในกลุ่มได้ยาทุก 6 ชั่วโมง เป็นเวลา 4 เดือนติดต่อกัน ซึ่งย่อมทำให้เกิดอคติได้โดยกลุ่มที่ได้ยาฉีดอาจได้รับการดูแลบางอย่างดีกว่ากลุ่มไม่ได้รับยา ต่อมาจึงมีการแก้ปัญหาโดยการ “ปกปิด” ทั้ง 2 ด้าน คือ ทำ “ยาหลอก” ให้มีลักษณะเหมือนยาจริง เช่น ให้กลุ่มยาหลอกได้วิตามินฉีดแทน สเตร็ปโตมัยซิน โดยจัดทำหลอดยาและลักษณะยาให้เหมือนกัน และเข้ารหัสไว้ไม่ให้แพทย์ เภสัชกร พยาบาล ทราบว่าเป็นยาจริงหรือ ยาหลอก คนไข้ก็ไม่รู้

การวิจัยวัคซีนระยะที่สามก็จะใช้การออกแบบแบบสุ่มเปรียบเทียบโดยปกปิดทั้งสองด้าน เพื่อตัดอคติออกให้มากที่สุด อาสาสมัครก็จะมี 2 กลุ่ม กลุ่มหนึ่งได้วัคซีนทดลอง อีกกลุ่มได้ยาหลอก แล้วให้ไปใช้ชีวิตตามปกติซึ่งจะมีโอกาส “เผชิญ” (expose) ต่อผู้มีเชื้อในระยะเวลาที่กำหนด หลังจากนั้นจะมีการติดตามตรวจเป็นระยะว่าใครติดเชื้อ-ไม่ติดเชื้อ แล้วจึง “เปิดฉลาก” ดูว่ากลุ่มได้วัคซีนทดลองติดเชื้อต่ำกว่ากลุ่มได้ยาหลอกอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติหรือไม่

การศึกษาระยะที่ 3 จะใช้อาสาสมัครหลักพันหรืออาจถึงหมื่น โดยคำนวณตามวิธีการทางสถิติ ซึ่งจะดูจากข้อมูลว่ากลุ่มที่จะมาเป็นอาสาสมัครนั้นมี “อุบัติการณ์” (Incidence) ของการติดเชื้อเท่าไรในช่วง เวลาหนึ่ง ถ้าอุบัติการณ์การติดเชื้อสูงกลุ่มตัวอย่างก็จะไม่ใหญ่ ถ้าอุบัติการณ์ต่ำก็ต้องใช้ขนาดตัวอย่างใหญ่ขึ้น

โดยทั่วไปกลุ่มที่มีความเสี่ยงติดเชื้อสูงคือบุคลากรทางการแพทย์และสาธารณสุข แต่เมื่อมีอุปกรณ์ป้องกันตัว (Personal Protective Equipment : PPE) พร้อมมากเท่าไรและปฏิบัติการถูกต้องมากเท่าไร อัตราการติดเชื้อก็จะลดลง ในประชากรที่มีพฤติกรรมเสี่ยงติดเชื้อสูง เมื่อเข้าร่วมโครงการวิจัย ตามหลักจริยธรรมการวิจัยในมนุษย์ก็จะต้องมีการให้การศึกษาแนะนำให้ปรับเปลี่ยนพฤติกรรมและระมัดระวังป้องกันการติดเชื้อให้เต็มที่ ฉะนั้นในการวิจัยในระยะที่ 3 จึงน่าจะต้องใช้กลุ่มตัวอย่างขนาดใหญ่พอสมควร

อนึ่งขนาดตัวอย่างที่ทดสอบจะขึ้นกับการกำหนดค่าความแตกต่างระหว่างการติดเชื้อใน 2 กลุ่ม และระดับความเชื่อมั่นทางสถิติด้วย

ฉะนั้น การศึกษาวิจัยระยะที่ 3 จะต้องใช้ระยะเวลามากพอสมควร วิธีหนึ่งในการลดระยะเวลาคือ การแบ่งการศึกษาออกไปหลายๆ ศูนย์ (Multicenter Study) โดยทุกศูนย์จะต้องทำตามโครงร่างการวิจัย (Research Protocol) เดียวกัน เพื่อให้สามารถนำข้อมูลมารวมกันวิเคราะห์ทางสถิติได้ การผนึกกำลังร่วมมือกันทำการศึกษาวิจัยจึงเป็นหัวใจสำคัญ

น่ายินดีที่วงวิชาการมีความพยายามในความร่วมมือนี้ องค์การอนามัยโลกก็ประกาศเป็นผู้นำในเรื่องนี้ เพื่อให้สามารถเร่งรัดการดำเนินการโดยการควบคุมคุณภาพการวิจัยไว้ได้และให้ได้วัคซีนที่ปลอดภัยและมีประสิทธิผลดีในการป้องกันโรคหรือลดความรุนแรงของโรค โดยอาจมีวัคซีนมากกว่าหนึ่งชนิด และสามารถเร่งรัดการผลิตให้ประชาชนทั่วโลกได้ใช้อย่างทั่วถึงในเวลาอันรวดเร็ว โดยไม่ควรมีการแสวงหาประโยชน์ทางการค้า และน่ายินดีที่สหภาพยุโรปโดยเฉพาะ อังเกลา แมร์เคิล ผู้นำหญิงเยอรมนีให้การสนับสนุนแนวทางนี้อย่างแข็งขัน

น่าเสียดายที่โดนัลด์ ทรัมป์ ประกาศไม่เข้าร่วมในงานนี้โดยจะขอ “แยกวง” ไปทำของตนเอง โลกก็จะจารึกประวัติศาสตร์หน้านี้ไว้ต่อไป